广东省人民医院肿瘤内科 马冬

癌痛未及时有效治疗，易引起中枢敏化，产生“wind-up”效应，即使增加阿片剂量也无法控制疼痛，发展为难治性癌痛，成为姑息治疗中的一大难题。中国的相关研究显示，进行癌痛规范化管理（GPM），提高中度癌痛患者强阿片类药物使用率，可提高患者完全缓解率。

权威指南推荐：强阿片类药物用于中重度癌痛的治疗

癌痛是一个严重的公共健康问题，对于绝大多数晚期癌痛患者来说，药物镇痛可能是唯一可以接受并受益的治疗方法。而中度癌痛患者比例较高，对于其镇痛药物的选择，近年的国内外指南推荐有一定的指向性。

《2018年癌症疼痛诊疗规范》强调：中度疼痛可选用弱阿片类药物或低剂量的强阿片类药物，并可联合应用非甾体类抗炎药物以及辅助镇痛药物(镇静剂、抗惊厥类药物和抗抑郁类药物等)，重度疼痛首选强阿片类药，并可合用非甾体类抗炎药物以及辅助镇痛药物(镇静剂、抗惊厥类药物和抗抑郁类药物等)。如果能达到良好的镇痛效果，且无严重的不良反应，轻度和中度疼痛时也可考虑使用强阿片类药物；2012年欧洲姑息治疗学会（EAPC）颁布的《阿片类药物治疗癌痛指南》推荐低剂量三阶梯的强阿片类药物替代可待因或曲马多；2018年欧洲临床肿瘤学会（ESMO）的《癌症治疗指南》指出，对于轻度到中度疼痛，低剂量的强阿片药物联合非阿片类镇痛药可作为弱阿片类药物的替代药物，对于中重度癌痛，羟考酮、氢吗啡酮即释片或缓释片是口服吗啡的有效替代品。

2015年12月发表在JCO的一项研究提出，低剂量强阿片类可替代弱阿片类药物治疗中度癌痛。该研究为多中心、为期28天的开放、随机对照研究，共纳入240例未使用过阿片类药物的中度癌痛患者（平均数字评分法NRS 4-6），分为低剂量口服吗啡组（118例）及弱阿片类组（122例）。结果显示，在治疗第7天开始，低剂量吗啡组镇痛效果明显优于弱阿片类组；治疗28天时，低剂量吗啡组患者生活质量明显优于弱阿片类组，中度癌痛患者使用低剂量吗啡生活质量更高；对比二阶梯药物，低剂量吗啡治疗中度癌痛起效更早，效果更好；低剂量吗啡可全面改善生活质量，不良事件与二阶梯药物相当。该研究为中度癌痛患者使用低剂量三阶梯强阿片类药物替代二阶梯弱阿片类药物提供了结论性的数据支持。

注：ESAS：埃德蒙顿症状评估量表，用数字0-10评估过去24h内患者9个方面的症状，0表示无症状，10表示症状最严重；用数字0-90评估过去24h患者9个方面的总体表现

与即释吗啡片相比，羟考酮缓释片是中重度癌痛更优化的滴定方式

个体化治疗是癌痛药物止痛的基本原则之一，而滴定是阿片类药物个体化治疗的核心步骤。不同癌痛患者、同一癌痛患者的不同阶段，阿片类药物的疗效和安全性差异很大，因此，按照患者病情制定个体化用药方案至关重要。

目前，吗啡即释片在临床应用中尚面临诸多困难：①吗啡即释片的半衰期短，容易出现“峰谷”现象，导致滴定过程中癌痛患者疼痛反复，影响滴定效果；②滴定步骤繁琐，专业医务人员相对缺乏；③4h滴定频率高，打断患者休息及睡眠；④24h剂量稳定后，更换缓释阿片类药物来控制癌痛，涉及复杂的药物换算。因此，吗啡即释片在临床实践中出现的问题较多，导致了患者依从性差，一定程度上局限了吗啡剂量滴定等规范化镇痛治疗的开展，引起中重度癌痛患者疼痛控制不足。

因此，指南推荐阿片类缓释剂也可以作为滴定药物，为癌痛患者的药物治疗增加了可及性。《2018年癌症疼痛诊疗规范》指出，目前缓释药物的使用日益广泛，建议以速释阿片类药物进行剂量滴定，以缓释阿片药物作为基础用药的止痛方法；对于疼痛病情相对稳定的患者，可以考虑使用阿片类药物缓释剂作为背景给药，在此基础上备用短效阿片类药物，用于治疗爆发性疼痛。2012年欧洲姑息治疗学会（EAPC）颁布的《阿片类药物治疗癌痛指南》推荐滴定的药物包括即释和缓释的口服吗啡、羟考酮、氢吗啡酮。

2016年7月发表在CCO的一项关于比较羟考酮缓释片和吗啡即释片在中重度癌痛滴定中疗效及安全性的Meta分析，搜索了3大中文数据库，综合了12项RCT研究，共纳入1131例患者，其中盐酸羟考酮缓释片组574例，吗啡即释片557例。研究结果显示，羟考酮缓释片组的疼痛缓解率明显优于吗啡即释片组：2项RCT报道滴定1 h，与吗啡即释片组相比，羟考酮缓释片组1h的疼痛缓解率显著增高216%；4项RCT报道滴定4 h，与吗啡即释片组相比，羟考酮缓释片组4h的疼痛缓解率显著提高144%；7项RCT报道滴定24 h，与吗啡即释片组相比，羟考酮缓释片组24h的疼痛缓解率显著增高13%。

羟考酮缓释片组的滴定周期明显少于吗啡即释片组：2项RCT报道与吗啡即释片组相比，羟考酮缓释片组的滴定周期明显缩短，差异有统计学意义（MD=﹣0.77，95%CI：-1.14~﹣0.40，P＜0.0001）。

羟考酮缓释片组的镇痛起效时间明显短于吗啡即释片组：2项RCT报道与吗啡即释片组相比，羟考酮缓释片组的平均镇痛起效时间显著缩短29.63分钟（MD=﹣29.63，95%CI: ﹣45.54~﹣13.73, P=0.0003）。

羟考酮缓释片组的便秘发生率明显低于吗啡即释片组：11项RCT报道与吗啡即释片组相比，羟考酮缓释片组的便秘发生率显著下降31%（RR=0.69，95%CI:0.52~0.92，P=0.01）。

羟考酮缓释片组的恶心呕吐发生率明显低于吗啡即释片组：10项RCT报道与吗啡即释片组相比，羟考酮缓释片组的恶心呕吐发生率显著下降43%。

而羟考酮缓释片滴定步骤简单，可在更短的滴定周期内完成滴定，便秘、恶心呕吐等不良反应的发生率更少，患者依从性更好，是值得中重度癌痛选择的优化滴定方式。

强阿片类药物是治疗癌性疼痛的主要药物，当前中度癌痛患者比例高，强阿片类药物治疗不足，在癌痛规范化管理中提高中度癌痛患者强阿片类药物使用率值得呼吁。重视癌痛，中度癌痛起始强阿片类药物，将全面改善生活质量，使患者尽早获益。

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